图1：通过空间转录组与多重免疫组化分析，研究发现非复发患者（non-REC）在肿瘤侵袭前沿区域（IF, invasive front）显著富集NK细胞，且这一空间特征在独立大样本队列中得到验证（Fig. 1e）。进一步亚群分析表明，只有侵袭前沿的CD3⁻ CD57⁺成熟NK细胞与更长的无病生存期显著相关（Fig. 1g），提示肿瘤免疫防御的关键不在于免疫细胞总量，而在于特定免疫细胞亚群在关键空间位置的精确分布。

图2：研究在CD3⁻CD57⁺ NK细胞富集区域中识别出241个具有空间分布差异的基因（Fig. 2a-b），并进一步筛选出5个在侵袭前沿（IF, invasive front）和肿瘤中心（TC, tumour centre）具有最强复发预测能力的关键基因（SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM、HLA-DRB1），这5个基因就是后续TIMES评分系统的核心biomarker。

图3：研究基于多重免疫组化获取的高分辨率空间蛋白数据，利用机器学习算法整合IF与TC中五个关键biomarker的空间分布特征，构建了TIMES评分（Fig. 3a-b）。图3d中：TIMEShigh和TIMESlow是基于TIMES评分将患者分为高、低复发风险两组；DFS指无病生存期，即从手术到复发或死亡的时间。结果显示，TIMEShigh患者的DFS显著缩短，提示其术后更易复发；而TIMESlow患者DFS明显延长，表明预后更佳。即使在相同TNM或BCLC分期下，TIMES仍能进一步区分复发风险，显示出优于传统分期系统的预测能力。

图4：研究发现，TIMES模型中SPON2是最具预测力的生物标志物，且其分子特性提示潜在的免疫调控功能，因此被选作机制研究核心。通过单细胞、空间转录组、mIHC及功能实验，研究逐步确认SPON2⁺ NK细胞是IFNγ的主要来源，并在肿瘤核心区与CD8⁺ T细胞空间邻近；进一步通过共培养和IFNγ阻断实验，证明SPON2⁺ NK细胞需通过IFNγ依赖的直接接触来激活CD8⁺ T细胞（Fig. 4k–l），从而解释了TIMES预测复发的免疫学基础。

图5：通过多种HCC小鼠模型、NK细胞特异性敲除、人源NK回输以及患者样本分析，系统证明了SPON2⁺ NK细胞在体内具有明确的抗肿瘤作用。SPON2的缺失会导致NK细胞浸润和IFNγ产生能力下降，进而削弱CD8⁺ T细胞效应功能，最终加速肿瘤进展并增加复发风险。

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