图一：研究首先从ROS相关小分子中筛选出DMNQ，发现其能够选择性抑制胃癌细胞而对正常胃上皮细胞毒性较低，并呈现剂量依赖性抑制作用。进一步通过死亡抑制剂救援实验明确，DMNQ诱导的细胞死亡可被铁死亡抑制剂（Fer-1、DFO）显著逆转，而凋亡或坏死抑制剂无保护作用，证明其死亡类型为铁依赖性细胞死亡。同时，DMNQ显著升高ROS水平、增加脂质过氧化产物（MDA、4-HNE）、增强BODIPY C11脂质氧化信号，并在电镜下呈现典型铁死亡线粒体形态学特征。

图二：研究首先通过数据库筛选和分子对接预测STAT3为DMNQ的潜在靶点，并定位其结合于STAT3的SH2结构域611-613位点。随后通过WB证实DMNQ显著抑制STAT3的磷酸化水平。分子动力学模拟表明DMNQ-STAT3复合物结构稳定。CETSA与DARTS实验进一步证明DMNQ在细胞内直接结合STAT3，而关键位点突变实验则验证了611–613残基为结合所必需。免疫荧光结果显示DMNQ抑制pSTAT3核转位，表明其转录活性受到抑制。

图三：研究构建了STAT3持续激活的IL6st突变胃癌小鼠模型，并给予DMNQ治疗。结果显示，DMNQ显著抑制胃癌进展，且未见明显全身毒性。机制层面，IHC分析表明DMNQ降低了肿瘤组织中STAT3及其磷酸化水平，同时下调铁死亡抑制因子GPX4并上调脂质过氧化标志物4-HNE，提示铁死亡在体内被激活。此外，在患者来源胃癌类器官模型中，DMNQ同样显著抑制类器官生长。

图四：首先通过CUT&Tag与RNA-Seq联合筛选，研究确定SLC1A4为STAT3的关键转录靶基因。ChIP与双荧光素酶实验进一步证实STAT3直接结合并激活SLC1A4启动子。代谢组学分析显示DMNQ处理后半胱氨酸水平显著下降。功能实验表明，SLC1A4通过促进半胱氨酸摄取维持GSH合成，从而抑制ROS积累与铁死亡；而DMNQ通过抑制STAT3/SLC1A4轴降低半胱氨酸转运，削弱抗氧化能力并促进铁死亡。

图五：通过皮下移植瘤模型，研究发现外源性半胱氨酸显著促进肿瘤生长，而肿瘤内注射siSLC1A4则抑制肿瘤进展并削弱半胱氨酸的促瘤作用。STAT3过表达能够逆转SLC1A4抑制所带来的肿瘤生长抑制效应。代谢检测显示该轴调控肿瘤组织中半胱氨酸摄取及GSH合成水平，IHC结果进一步证实铁死亡标志物4-HNE与增殖标志物Ki67的变化趋势与上述机制一致。

图六：通过数据库分析发现SLC1A4高表达与免疫通路负相关，并与CD8⁺ T细胞浸润水平呈负相关。体外共培养实验表明，半胱氨酸代谢影响CD8⁺ T细胞比例及其GZMB表达水平；SLC1A4敲低可改善T细胞功能。体内实验进一步证实，抑制SLC1A4可增加肿瘤组织中CD8⁺ T细胞浸润并增强其细胞毒性。

图七：通过皮下移植瘤模型发现，αPD-L1单药可抑制胃癌生长，而联合siSLC1A4可显著增强抗肿瘤效果；相反，外源性补充半胱氨酸则削弱αPD-L1的疗效。IHC分析显示，联合siSLC1A4进一步降低了Ki67和PD-L1表达，并显著增加CD8⁺ T细胞浸润，而半胱氨酸补充则产生相反效应。

图八：结果显示，与αPD-L1单药相比，DMNQ联合αPD-L1显著缩小肿瘤体积。免疫荧光分析进一步证实，联合治疗组肿瘤组织中CD8⁺ T细胞浸润和GZMB表达水平显著升高，提示抗肿瘤免疫反应增强。

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